کتاب زیست سلولی وملکولی لودیشآپوپتوسیس
واژه آپوپتوز براي اولين بار در سال 1972 ميلادي جهت توصيف مرگ فيزيولوژيك سلولي بر اساس تغييرات مورفولوژيكي و تمايز آن از نكروز معرفي شد. آپوپتوز كلمة يوناني است و به معني برگ ريزان مي باشد . اغلب منابع دو واژة آپوپتوز و مرگ برنامه ريزي شدة سلول را مترادف هم به كار برده، عده اي ديگر نيز آپوپتوز را مهمترين نوع مرگ برنامه ريزي شدة سلولي قلمداد كرده اند. اين محققان مرگ برنامه ريزي شدة سلولي را به صورت يك عنوان كلي جهت بيان و توصيف مرگ فيزيولوژيك سلولي به كار برده و آن را برحسب عامل ايجاد كنندة مرگ سلولي، مكانيسم عمل، تغييرات مورفولوژيك و بيوشيميايي به دو نوع مرگ برنامه ريزي شدةآپوپتوزي و مرگ برنامه ريزي شدة غيرآپوپتوزي تقسيم بندي مي نمايند.
آپوپتوز مرگ فيزيولوژيك سلولي است كه در شرايط طبيعي سبب حذف سلول هاي پير، آسيب ديده، اضافي و مضر مي شود و براي تكامل و هوموستاز بافتي ضروري است . آپوپتوز خود در ترميم و نوسازي بافتي و نيز حذف سلول هاي واكنشگر نقش دارد. هرگونه اختلال در روند آپوپتوز، منجربه بيماري مي شود كه مي تواند ناشي از كاهش مرگ سلولي باشد كه منجر به ايجاد و رشد سلول هاي سرطاني و يا اختلالات خود ايمني مي گردد. بالعكس افزايش غير طبيعي مرگ سلولي در بيماري هايي نظير اختلالات نورودژنراتيو و ايدز ديده مي شود . داروهاي شيمي درماني سبب القاء آپوپتوز درسلول هاي سرطاني مي شوند.
-آپوپتوز و نكروز:
دو مكانيسم اصلي مرگ سلولي عبارتند از : آپوپتوز ونكروزكه اين دو با هم تفا وت هايي دارندكه مي توان به شرح زير خلاصه كرد:
آپوپتوز مرگ فيزيولوژيك سلولي است و در طي تحريكات خاصي اتفاق مي افتد . در حالي كه نكروز مرگ پاتولوژيك سلول بوده و در طي آسيب هاي شديد به سلول از قبيل هيپوكسي، هيپرترمي و سموم خارجي، اين نوع مرگ سلولي اتفاق مي افتد. نكروز فرايند غير فعال است و در غيابATP نیز اتفاق می افتد ، در حالي كه فرايند آپوپتوز فعال بوده و به انرژي وابسته است.
درفرايند آپوپتوز سلول چرو كيده و كوچك مي شود در حاليكه در نكروز سلول متورم و بزرگ مي شود.
در آپوپتوز غشاء سيتوپلاسمي به صور ت اجسام آپوپتوتيك در
مي آيند ، د ر حالي كه در نكروز غشاء تخريب مي شود و سبب آزاد شدن محتويات داخل سلولي ميشود.
ارگانلهاي سيتوپلاسمي در فرايند آپوپتوز دست نخورده باقي
مي مانند، در حالي كه در نكروز تخريب مي شوند.
تراكم كروماتين و قطعه قطعه شدن آن در روند آپوپتوز مشاهده
مي گردد.
در بافت وقوع نكروز همراه با واكنش هاي التهابي است، درحالي كه آپوپتوز بدون التهاب رخ ميدهد.
آپوپتوسیس در موجودات پرسلولی تكامل پیدا كرده، مكانیسمی برای حذف سلول های ناخواسته است. ممكن است از طریق یك گیرنده یا كشف سلول های آسیب دیده راه اندازی شود. این فرآیند، مراحل آنزیمی هماهنگی را در بر می گیرد و با فعال شدن پروتئازها انجام می شود. آپوپتوسیس باید به دقت كنترل شود، به همین دلیل در هر مرحله آن مولكول های ویژه ای وجود دارد كه آن را كنترل می كنند.
در طول آپوپتوسیس خیلی از اندامك های سلول از جمله میتوكندری و اسكلت سلولی تغییر می كنند. همچنین با فعال شدن نوكلئازها DNA نیز تخریب می شود.
در دوران جنینی مرگ برنامه ریزی شده سلول یك فرآیند حیاتی به حساب می آید و برای اینكه رشد و نمو به طور كامل انجام گیرد، باید آپوپتوسیس خیلی دقیق تنظیم شود.
با مطالعه روی كرم سینورابدیتیس الگانس جزئیات فرآیند آپوپتوسیس مشخص شده است. همچنین با مطالعه رشد و نمو این كرم، سه تا از ژنهایی كه در این فرآیند اهمیت زیادی دارند نیز مشخص شد.
این ژنها را Ced-3 و Ced-4 و Ced-9 نامیدند. ژنهای Ced-3 و Ce4 برای انجام آپوپتوسیس ضروری می باشند، در حالیكه ژن Ced-9 مانع انجام مرگ برنامه ریزی شده سلول می شود. Ced-3 و Ced-4 در بر هم كنش با Ced-9 تنظیم می شوند.
این ژنها در طول تكامل حفظ شده اند و هومولوگ های آنها در پستانداران شناسایی شده است. به عنوان مثال اولین هومولوگ ژن Ced-3 كه در پستانداران شناسایی شد، ژن ICE و هومولوگ ژن Ced-4 در پستانداران Apaf-1 و هومولوگ Ced-9 ژنBcl-2 می باشد.
ویژگی های آپوپتوسیس
تغییرات میتوكندری، فعال شدن پروتئازها و قطعه قطعه شدن كروماتین وقایع كلیدی آپوپتوسیس هستند. با شروع آپوپتسیس حجم سلول كاهش می یابد، سیتوپلاسم آن اسیدی می شود، سازماندهی اسكلت سلولی تغییر می كند، سلول اتصال خود را با سلول های دیگر و با ماتریكس خارج سلولی از دست می دهد. میزان كلرید پتاسیم آن كاهش می یابد. تعادل یونها از جمله یون هیدروژن و كلسیم تغییر می كند. همچنین فعالیت كینازها و G پروتئین ها نیز تغییر می كند. مسیرهای سیگنالی متنوع كه برای بقاء سلول لازمند غیر فعال می شود.
سلول های آپوپتوتیك شده قبل از اینكه غشاء خود را به طور كامل از دست دهند، بوسیله سلول های فاگوسیت حرفه ای جذب
می شوند. این كار مانع ریختن محتویات این سلول ها در فضای بین سلولی می شود. اهمیت این موضوع زمانی آشكار می شود كه سلول ها التهاب یافته باشند.
میتوكندری اندامك پیچیده ای است. دارای غشاء خارجی، غشاء داخلی و فضای بین دو غشاء می باشد. از آنجایی كه میتوكندری در تولید ATP نقش دارد، در تنظیم آپوپتوسیس اهمیت زیادی دارد. در غشاء داخلی آن یك سیستم انتقال الكترون وجود دارد. سیتوكروم C یك ناقل الكترون در فضای بین دو غشاء می باشد. یك كوفاكتور برای فعال شدن پروتئازها می باشد.
در هنگام آپوپتوسیس دو تغییر عمده در میتوكندری رخ می دهد. غشاء داخلی آن دپلاریزه می شود و سیتوكروم C از دست
می دهد. سیتوكروم C از زنجیره انتقال الكترون جدا می شود و از میتوكندری به سیتوپلاسم می رود و در فعال شدن برخی از Caspases مشاركت می كند. از طرف دیگر از دست دادن سیتوكروم C مانع رسیدن الكترون ها به اكسیژن می شود (در میتوكندری) الكترون ها در Ubiquinone متوقف می شود و باعث تولید superpxides می شود. به همین دلیل است كه در آپوپتوسیس محصولات رادیكال آزاد به میزان زیادی تولید
می شود.
مشاركت میتوكندری در وقایع آپوپتوسیس با گروهی از ژن های خانواده Bcl-2 تنظیم می شود.
Bcl-2 از بازدارنده های آپوپتوسیس است و مانع ازاد شدن سیتوكروم C از میتوكندری می شود. در حالیكه فعال كننده های آپوپتوسیس باعث افزایش آزادسازی سیتوكروم C می شود.
تغییرات هسته:در هنگام آپوپتوسیس لامین ها (پروتئین هایی كه اسكلت هسته را تشكیل می دهند) بوسیله یك یا چند پروتئاز پروتئولیز می شوند. در نتیجه هسته متراكم و قطعه می شود. DNA بوسیله چندین اندونوكلئاز از جمله DNaseІ و DNaseП تجزیه می شود.
انواع پروتئازهای مرگ caspases
Caspases را به 3 گروه تقسیم می كنند:
گروه اول: شامل InterLukin-1β-converting Enzyme یا ICE می باشد.
گروه دوم: effector caspases
این گروه بسیاری از پیش ماده های پروتئینی درون سلولی را در طول آپوپتوسیس تجزیه می كند.
گروه سوم: Signaling caspases
فعال شدن Caspases
Caspases ممكن است از چندین راه فعال می شوند. یك راه اصلی فعال شدن آنها به این صورت است كه سیگنال های خارج سلولی از طریق گیرنده های مرگ مانند Fas، TNFR و TRAIL باعث فعال شدن انواع Caspase می شوند و نهایتا آپوپتوسیس رخ می دهد.
پیامدهای كاهش آپوپتوسیس
در طول رشد و نمو عدم وجود آپوپتوسیس در مكان های اختصاصی و نیز در زمان های معین باعث ایجاد اختلالات رشد و نموی می شود.
در سیستم ایمنی برای اینكه بیماری های خود ایمنی رخ ندهد، لازم است كه سلول های لنفوسیت T كه در این زمینه نقش دارند علیه سلول های بدن فعال می شوندحذف شوند. سیگنال هایی كه در حذف این لنفوسیت ها نقش دارند یك یا چند گیرنده سطح سلول از جمله گیرنده fas را شناسایی می كنند به همین دلیل گیرنده fas به میزان زیادی بر روی لنفوسیت ها بیان می شود. این گیرنده وسیله ای است برای از بین رفتن سلول های T ناخواسته سلول های T كه در بیماری خود ایمنی نقش دارند
در انسان جهش روی fas باعث بروز بیماری Lampho prolirerative می شود در این بیماری آپوپتوسیس در
سلول های (T(CD3-CD4-CD8 انجام نمی گیرد، در نتیجه بیماری خود ایمنی تشكیل می شود.
در نواحی مانند بیضه لیگاند FAS به میزان خیلی زیاد بیان
می شود تا مانع زنده ماندن طولانی سلول های Tشوند چون
سلول های T علیه اسپرم پاسخ ایمنی ایجاد می كنند سلول های اسپرم را به عنوان جسم خارجی می شناسد.
سلول های بدخیم ممكن است زمانی بوجود آیند كه در فرآیند آپوپتوسیس آنها اختلال رخ داده باشد. بطور كلی اولین قدم در سرطانی شدن سلول ها ایجاد اختلال در آپوپتوسیس آنها می باشد و امروزه تنظیم آپوپتوسیس به عنوان كلیدی برای درمان سرطان بررسی می شود. در بسیاری از تومورهای بدخیم جهش بر ژن P53 مشاهده شده است بنابراین ژنP53 باعث افزلیش آپوپتوسیس
می شود.
سلول درمانی cell therapy
